Β catenin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về β-catenin

β-Catenin là một protein quan trọng trong sinh học tế bào, đóng vai trò kép vừa là thành phần của phức hợp kết dính tế bào (adherens junctions), vừa là đồng kích hoạt phiên mã trong đường tín hiệu Wnt. Protein này được mã hóa bởi gen CTNNB1 ở người và có khối lượng phân tử khoảng 92 kDa. Sự phân bố và mức độ biểu hiện của β-catenin được kiểm soát chặt chẽ, vì quá trình tích lũy hoặc suy giảm bất thường có thể dẫn đến rối loạn phát triển và các bệnh lý như ung thư.

Ở màng tế bào, β-catenin liên kết với E-cadherin, tạo thành phức hợp giữ cho các tế bào biểu mô gắn kết chặt chẽ với nhau. Khi tham gia vào nhân, β-catenin kết hợp với họ TCF/LEF để điều hòa biểu hiện gen mục tiêu, thúc đẩy quá trình tăng sinh, biệt hóa và duy trì tế bào gốc. Chính tính chất hai mặt này làm cho β-catenin trở thành “công tắc” quan trọng trong sinh học phát triển và sinh lý bệnh.

Sự hiểu biết về β-catenin đã tiến bộ nhanh chóng nhờ các nghiên cứu phân tử và mô chia tín hiệu. Nhiều tài liệu chuẩn và cơ sở dữ liệu trực tuyến như Uniprot (P35222) và NCBI Gene (CTNNB1) cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc, chức năng và biến thể của protein này, phục vụ công tác nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng.

Cấu trúc phân tử và đặc tính hóa-lý

β-Catenin gồm khoảng 780 amino acid với vùng trung tâm chứa 12 lặp Armadillo (ARM repeats), mỗi lặp dài ~42 aa. Vùng ARM tạo hình khối lõm giúp liên kết với các protein đối tác như E-cadherin, TCF/LEF và Axin. Đầu N- tận vùng C- tận chứa các vị trí phosphoryl hóa và liên kết điều hòa, ảnh hưởng trực tiếp đến độ bền và chức năng của β-catenin.

• ARM repeats: Cấu trúc chủ yếu, chịu trách nhiệm liên kết protein.
• Vùng N- tận: Chứa Ser45 do CK1 phosphoryl hóa.
• Vùng C- tận: Gồm Ser33, Ser37, Thr41 do GSK3β phosphoryl hóa.

Các vị trí phosphoryl hóa được tóm tắt trong bảng dưới đây:

Sự phosphoryl hóa luân phiên giữa CK1 và GSK3β dẫn đến ubiquitin hóa và phân hủy qua proteasome, quyết định mức β-catenin nội bào. Ngoài ra, β-catenin có tính tan trong dung dịch nước cao và chịu ổn định trong khoảng pH sinh lý.

Vai trò trong tín hiệu Wnt/β-catenin

Trong cơ chế tín hiệu "canonical" Wnt, khi không có ligand Wnt, β-catenin liên tục bị phân hủy bởi phức hợp destruction complex. Khi Wnt gắn vào receptor Frizzled và LRP5/6, phức hợp bị bất hoạt, cho phép β-catenin tích lũy và di chuyển vào nhân.

Sau khi vào nhân, β-catenin liên kết với họ yếu tố phiên mã TCF/LEF, thay thế Groucho và kích hoạt biểu hiện gen mục tiêu như c-Myc, Cyclin D1, Axin2. Điều này thúc đẩy chu kỳ tế bào, tăng sinh và duy trì tế bào gốc.

• Không có Wnt: β-catenin bị phân hủy nhanh chóng.
• Có Wnt: β-catenin tích lũy, vào nhân, bật gen đặc hiệu.
• Gen mục tiêu: điều hòa tăng sinh, di chuyển tế bào, hình thành mô mới.

Cơ chế điều hòa và phân hủy

Destruction complex bao gồm Axin, APC, CK1 và GSK3β, chịu trách nhiệm phosphoryl hóa và đánh dấu β-catenin cho ubiquitin hóa. Khi complex hoạt động đầy đủ, β-catenin chỉ tồn tại với nồng độ rất thấp trong tế bào chất.

Phương trình động học đơn giản mô tả cân bằng sản xuất – phân hủy của β-catenin:

$\frac{d[\beta\text{-catenin}]}{dt} = k_{\text{prod}} - k_{\text{deg}} \,[\beta\text{-catenin}]$

Trong đó, \(k_{\text{prod}}\) là tốc độ tổng hợp và \(k_{\text{deg}}\) là hằng số phân hủy, tỷ lệ thuận với mức độ hoạt động của destruction complex. Thay đổi giá trị của các hằng số này có thể dẫn đến tích lũy đột ngột hoặc suy giảm β-catenin, ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng tế bào.

• Sự bất hoạt complex: Thông qua tín hiệu Wnt hoặc đột biến APC.
• Tăng phân hủy: Qua hoạt động quá mức của GSK3β hoặc tăng biểu hiện β-TrCP.

Vị trí và chức năng bám dính tế bào

Trên màng tế bào, β-catenin liên kết với miền huyết thanh của E-cadherin thông qua α-catenin, hình thành phức hợp adherens junctions. Phức hợp này neo giữ actin cytoskeleton ngay sát màng, duy trì hình dạng và tính toàn vẹn của biểu mô, đồng thời điều hòa độ thấm qua màng và sự di cư của tế bào.

Khi nồng độ cytosolic của β-catenin giảm, liên kết giữa các tế bào trở nên lỏng lẻo, dẫn đến mất tính phân cực và biểu mô hóa—một bước khởi đầu của quá trình xâm lấn trong ung thư. Ngược lại, tăng cường biểu hiện E-cadherin/β-catenin làm ổn định kết dính, ngăn cản di căn và duy trì hàng rào biểu mô.

• Liên kết actin: Giúp chịu lực căng và tạo khung đỡ.
• Tín hiệu hai chiều: Màng ↔ Nhân, thông qua β-catenin.
• Điều hòa động học: Phân bố giữa màng, bào tương và nhân.

Vai trò sinh học trong phát triển và biệt hóa

Trong phôi động vật có vú, gradient tín hiệu Wnt/β-catenin xác định trục trước–sau và quy định hình thành các cơ quan như thần kinh trung ương, xương sống và tim. β-catenin kích hoạt gen định hướng nguyên bào sợi, định dạng phân bố tế bào gốc và mô hình hóa mô hình phân bào phức tạp.

Tại mô trưởng thành, β-catenin đóng vai trò duy trì kho tế bào gốc ruột và da. Ví dụ, tế bào gốc mầm nang ruột phụ thuộc vào mức tín hiệu Wnt cao để tự sao chép, trong khi ở vùng cổ nang tín hiệu giảm dần để kích hoạt biệt hóa thành enterocyte, goblet hoặc Paneth cells.

1. Phôi giai đoạn sớm: Phân chia tế bào đồng pha, hình thành lá phôi.
2. Giai đoạn hình thành cơ quan: Tín hiệu Wnt định hướng mô thần kinh, cơ tim, xương.
3. Mô trưởng thành: Điều hòa cân bằng tế bào gốc – tế bào biệt hóa.

Liên quan bệnh lý

Rối loạn cân bằng β-catenin là nguyên nhân chính trong nhiều loại ung thư, nhất là ung thư đại trực tràng (CRC). Hơn 90 % khối u CRC mang mutạt APC hoặc CTNNB1, làm phức hợp destruction complex bất hoạt, dẫn tới tích lũy β-catenin và kích hoạt liên tục gen tăng sinh như c-Myc, Cyclin D1 (Xu et al., 2023).

Các bệnh lý không phải ung thư liên quan β-catenin cũng bao gồm loãng xương, xơ gan và một số bệnh thần kinh. Trong xơ gan, thay đổi tín hiệu Wnt/β-catenin góp phần vào chuyển dạng tế bào Kupffer và kích thích lắng đọng collagen; trong bệnh Alzheimer, rối loạn β-catenin có thể liên quan đến thoái hóa synapse (Lee et al., 2022).

Ứng dụng lâm sàng và hướng điều trị

Các chiến lược nhắm mục tiêu β-catenin bao gồm small molecules ức chế tương tác β-catenin/TCF (ví dụ PRI-724), kháng thể đơn dòng chống Wnt ligands (vantictumab), và peptide ức chế phức hợp destruction complex. Nhiều phân tử đang trong giai đoạn I/II thử nghiệm lâm sàng (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02675946).

Thách thức lớn nhất là tính đặc hiệu, vì tín hiệu Wnt/β-catenin có vai trò quan trọng trong mô bình thường. Các phương pháp nhằm tăng khả năng phân phối chọn lọc như hệ nano liposome và kháng thể bispecific đang được phát triển để giảm độc tính lên mô lành.

• PRI-724: Ức chế CBP/β-catenin, giai đoạn II.
• Vantictumab: Kháng Wnt1/2/3a, giai đoạn I.
• LGK974: Ức chế Porcupine, ngăn Wnt ligand tiết ra.

Phương pháp nghiên cứu β-catenin

Để đo nồng độ và phân bố β-catenin, thường sử dụng Western blot với kháng thể chuyên hiệu, cung cấp định lượng tương đối. Immunofluorescence cho phép đánh giá vị trí tế bào (màng, cytosol, nhân) qua kính hiển vi confocal.

Luciferase TCF/LEF reporter assay đo hoạt động phiên mã Wnt/β-catenin trong tế bào sống. Kỹ thuật ChIP-seq giúp xác định vị trí liên kết DNA của phức hợp β-catenin/TCF trên toàn bộ bộ gen, mở rộng hiểu biết về mạng điều hòa gen.

Ứng dụng CRISPR/Cas9 cho phép đột biến chính xác gen CTNNB1 hoặc APC, tạo mô hình tế bào và động vật mang đột biến, phục vụ nghiên cứu cơ chế bệnh và thử nghiệm thuốc.

Xu hướng và thách thức nghiên cứu tương lai

Nhu cầu phân tích cấu trúc phân tử ở độ phân giải nguyên tử đang tăng, với cryo-EM và tinh thể học X-ray cho phép giải mã tương tác β-catenin với các protein đối tác. Tích hợp multi-omics (transcriptomics, proteomics, phosphoproteomics) giúp mô hình hóa mạng tín hiệu toàn diện.

Các mô hình in vitro 3D (organoids) và thiết kế thuốc dựa trên AI (AI-driven drug design) đang hứa hẹn giảm thời gian phát triển thuốc. Tuy nhiên, sự đa dạng của biến thể CTNNB1 và mạng lưới tín hiệu chéo chằng chịt vẫn là thách thức lớn, đòi hỏi nghiên cứu sâu về tính không đồng nhất của tế bào và vi mô tổ chức.

• Giải mã cấu trúc β-catenin–TCF/LEF bằng cryo-EM.
• Tích hợp single-cell RNA-seq với spatial transcriptomics.
• Thiết kế thuốc hướng đích bằng machine learning.

Tài liệu tham khảo

• Xu Q., Zhang Z., Huang X. “Dysregulation of Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer: mechanisms and therapies.” Mol Cancer. 2023;22:45. doi:10.1186/s12943-023-01745-6.
• Lee H., Kim J., Seo J. “Role of β-catenin in neurodegenerative diseases: evidence and therapeutic potentials.” Neurotherapeutics. 2022;19(4):1245–1260. doi:10.1007/s13311-022-01215-7.
• ClinicalTrials.gov. “Study of PRI-724 in Patients with Advanced Solid Tumors.” Identifier NCT02675946. 2025. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675946.
• Clevers H., Nusse R. “Wnt/β-catenin signaling and disease.” Cell. 2012;149(6):1192–1205.
• Uniprot Consortium. “CTNNB1: P35222 (Beta-catenin).” Uniprot. 2025. https://www.uniprot.org/uniprot/P35222.